Immunmodulatoren in der MM-Therapie

Die Rolle der Immunmodulatoren in der Therapie des Multiplen Myeloms

Teil I. Die Evolutionäre Rolle der Immunmodulatoren im Multiplen Myelom

Die Immunmodulatoren (IMiDs), zu denen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid zählen, stellen seit über zwei Jahrzehnten die unverzichtbare Basis nahezu aller modernen Therapieregime zur Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) dar.¹ Ihre zentrale Bedeutung leitet sich aus einem einzigartigen Wirkmechanismus ab, der auf der Modulation des Cereblon-E3-Ligase-Komplexes beruht, was sowohl zur direkten Apoptose-Induktion der Myelomzellen als auch zu signifikanten immunmodulatorischen Effekten führt.²

In der jüngeren Vergangenheit haben die IMiDs, insbesondere Lenalidomid (R), einen Paradigmenwechsel in der Erstlinientherapie eingeleitet. Lenalidomid-basierte Vierfachtherapien (Quadrupletts) wie Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) haben sich für Patienten, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen (transplantationsuntauglich, TIE), als neuer Standard etabliert. Gestützt auf die Ergebnisse der Phase-III-Studie MAIA, konnte D-Rd im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason (Rd) eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) nachgewiesen werden.³

Im Verlauf der Erkrankung, insbesondere im Setting des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms (R/R MM), spielt die sequenzielle Anwendung von IMiDs eine entscheidende Rolle. Pomalidomid (P), die dritte Generation der IMiDs, ist aufgrund seiner höheren mechanistischen Potenz ein Eckpfeiler in der Behandlung von Patienten geworden, die gegen Lenalidomid und/oder Proteasom-Inhibitoren (PI) refraktär sind.⁴ Kombinationen wie Isatuximab-Pomalidomid-Dexamethason (Isa-Pd) demonstrieren in dieser schwer zu behandelnden Population hohe Ansprechraten und eine signifikante Verlängerung des PFS.⁵

Die klinische Anwendung der IMiDs erfordert jedoch ein tiefes Verständnis des spezifischen Verträglichkeitsprofils. Die größte Herausforderung liegt im Management therapieassoziierter Toxizitäten, insbesondere des erhöhten thromboembolischen Risikos (VTE) und der potenziellen Myelosuppression, primär in Form der Neutropenie. Während für alle IMiDs eine obligate VTE-Prophylaxe notwendig ist ⁶, zeigen Thalidomid und seine Nachfolger signifikant unterschiedliche Profile bezüglich der peripheren Neuropathie (PN) und der hämatologischen Toxizität, was die Therapiewahl maßgeblich beeinflusst.⁷

Teil II. Molekulare Pharmakologie und Wirkmechanismus der IMiDs

A. Klassifikation und Entwicklung: Von Thalidomid zu den CELMoDs

Die Immunmodulatoren sind eine Klasse von Arzneimitteln, die sich chemisch von Thalidomid ableiten.¹ Die Entwicklung dieser Substanzklasse wurde durch die Entdeckung der anti-Myelom-Aktivität von Thalidomid initiiert, das ursprünglich als Sedativum und antiemetisches Mittel bekannt war. Thalidomid-Derivate (IMiDs) wie Lenalidomid und Pomalidomid sind strukturell ähnlich, jedoch funktionell überlegen. Sie wurden entwickelt, um ein besseres Nutzen-Risiko-Profil zu erzielen, insbesondere durch die Reduktion des Risikos für die schwerwiegende periphere Neuropathie (PN).⁷ Diese neueren Substanzen werden auch als CELMoDs (Cereblon E3 Ligase Modulators) bezeichnet, da ihr therapeutischer Effekt zentral auf der Modulation eines spezifischen Enzymkomplexes beruht.

B. Der Cereblon (CRBN)-E3-Ligase-Komplex: Der Zentrale Mechanismus

Der primäre und entscheidende Wirkmechanismus der IMiDs in MM-Zellen ist die Bindung an Cereblon (CRBN), einem Schlüsselbestandteil des E3-Ubiquitin-Ligase-Komplexes.² IMiDs fungieren hierbei als sogenannte "Molecular Glues", indem sie die Konformation des CRBN-Komplexes so verändern, dass dieser spezifische intrazelluläre Zielproteine bindet, die normalerweise nicht von ihm erkannt würden.

Die wichtigsten Zielproteine sind die Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3). Die Bindung der IMiDs an CRBN induziert die Rekrutierung von Ikaros und Aiolos, was zu deren Ubiquitinierung und anschließendem schnellem proteasomalen Abbau führt.² Die Depletion dieser Transkriptionsfaktoren in Myelomzellen resultiert in der Hemmung des Myelomwachstums und der Induktion von Apoptose.²

C. Immunmodulatorische Effekte und Relative Potenz im Vergleich

Neben den direkten zytotoxischen Effekten auf die Myelomzelle üben IMiDs potente immunmodulatorische Wirkungen aus. Diese Effekte sind für die langfristige Wirksamkeit in der Kombinationstherapie und der Erhaltung entscheidend:

• T-Zell-Stimulation: IMiDs fördern die Co-Stimulation von CD4+- und CD8+-T-Zellen und erhöhen die Produktion von Th1-Zytokinen.⁹
• NK-Zell-Aktivierung: Sie steigern die Proliferation und Zytotoxizität von Natürlichen Killer (NK)- und Natürlichen Killer T (NKT)-Zellen.⁹
• Tregs-Suppression: IMiDs unterdrücken regulatorische T-Zellen (Tregs).⁹

Die verschiedenen IMiDs unterscheiden sich signifikant in ihrer immunmodulatorischen Stärke:

IMiD	T-Zell-Co-Stimulation (Relative Potenz)	Tregs-Suppression (Relative Potenz)	Th1-Zytokin-Produktion (Relative Potenz)
Thalidomid	+	–	+
Lenalidomid	++++	+	++++
Pomalidomid	+++++	+	Nicht Spezifiziert (Immunmodulatorisch)
Potenzfaktor von 10, basierend auf mechanistischen Studien.9

Lenalidomid zeigt eine 50- bis 2000-fach höhere T-Zell-Proliferationswirkung als Thalidomid.¹⁰ Pomalidomid weist die höchste relative Potenz zur T-Zell-Co-Stimulation (+++++) und Tregs-Suppression (+) im direkten Vergleich auf.⁹ Diese mechanistische Steigerung der immunmodulatorischen Aktivität von Thalidomid über Lenalidomid zu Pomalidomid ist fundamental für die klinische Anwendung.

Die Beobachtung, dass Pomalidomid, das am stärksten wirksame IMiD auf zellulärer Ebene, klinisch in den späteren, oft gegen Lenalidomid refraktären Therapielinien eingesetzt wird ⁴, legt eine direkte Korrelation zwischen der mechanistischen Potenz und der Fähigkeit zur Überwindung therapeutischer Refraktärität nahe. Dieses sequenzielle Vorgehen – Lenalidomid in der Erstlinie gefolgt von Pomalidomid im Rezidiv – wird somit durch die unterschiedliche Stärke der Cereblon-Bindung und die damit verbundene Immunstimulation auf molekularer Ebene fundiert. Pomalidomid kann aufgrund seiner überlegenen Aktivität Myelomzellen angreifen, die eine primäre oder erworbene Resistenz gegen Lenalidomid entwickelt haben.

Teil III. Lenalidomid (R) in der Erstlinien- und Erhaltungstherapie

Lenalidomid ist der am häufigsten verwendete Immunmodulator und bildet das Rückgrat der meisten modernen MM-Therapien, sowohl in der Induktion als auch in der Erhaltung.

A. Standard der Erstlinienbehandlung (NDMM)

Für Patienten, die aufgrund ihres Alters (häufig $\ge 65$ Jahre) oder relevanter Komorbiditäten nicht für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind (TIE-NDMM), war die Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason (Rd) lange Zeit der Standard.¹² Rd zeigte im Vergleich zu älteren Regimen, wie Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT), signifikant verbesserte Überlebensergebnisse und ein im Allgemeinen beherrschbares Sicherheitsprofil (insbesondere eine geringere Neuropathierate als MPT).¹³

Der neue Standard: D-Rd (Daratumumab + Rd) – Evidenz der MAIA-Studie

Die Einführung des Anti-CD38-Antikörpers Daratumumab in die Erstlinie hat den Standard für TIE-NDMM-Patienten neu definiert.¹⁴ Die Evidenz hierfür stammt primär aus der randomisierten Phase-III-Studie MAIA (NCT02252172), welche die Sicherheit und Wirksamkeit von D-Rd im Vergleich zu Rd untersuchte.¹² Die Patienten in beiden Armen erhielten Lenalidomid oral (25 mg an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) und Dexamethason (40 mg wöchentlich) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.¹⁵

Wirksamkeit (PFS/OS):

Die Langzeit-Follow-up-Daten der MAIA-Studie demonstrieren den transformativen Nutzen der Lenalidomid-basierten Quadruplett-Therapie:

• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von nahezu fünf Jahren (56.2 Monate) resultierte die Zugabe von Daratumumab zu Rd in einem statistisch signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (OS). Es wurde eine Risikoreduktion des Todes um 32 Prozent beobachtet (Hazard Ratio: 0.68; $p=0.0013$).³ Das mediane OS war in beiden Armen noch nicht erreicht.³
• Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde ebenfalls signifikant verlängert. Die Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod lag bei 47 Prozent (HR: 0.53; $p<0.0001$).³
• Die Verlängerung des PFS war konsistent über klinisch relevante Subgruppen hinweg.¹⁶

Tiefe der Response und Subgruppenanalyse:

• Die Gesamtansprechraten (ORR) und die Raten der messbaren Resterkrankungs-(MRD)-Negativität bei einem Schwellenwert von $10^{-5}$ waren in der D-Rd-Gruppe durchweg höher als in der Rd-Gruppe.¹⁶
• Besonders hervorzuheben ist der Nutzen in schwer zu behandelnden Subgruppen: D-Rd zeigte PFS-Vorteile sowohl bei Patienten im Alter von $\ge 75$ Jahren (HR: 0.59) als auch bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR: 0.59) und frailen Patienten (HR: 0.64).¹⁶ Dies belegt, dass die Kombination von Lenalidomid mit einem Antikörper einen robusteren Ansatz darstellt, selbst in Populationen mit schlechterer Prognose.

Der klinische Stellenwert dieses IMiD-Backbones liegt darin, dass Lenalidomid nicht nur eine direkte zytotoxische Komponente liefert, sondern auch synergistisch die Immunlandschaft moduliert, beispielsweise durch die Aktivierung von NK-Zellen.⁹ Diese immunmodulatorischen Effekte verbessern die Anti-Tumor-Aktivität von monoklonalen Antikörpern wie Daratumumab erheblich und tragen zur Erzielung tiefer und langanhaltender Remissionen bei.¹⁷

Tabelle 2: Wirksamkeitsdaten von Lenalidomid-basierten Erstlinien-Regimen (MAIA-Studie)

Regime (Studie)	Patientenpopulation	Mediane Nachbeobachtung	HR (PFS)	Mediane OS (Monate)	ORR (%)
Lenalidomid/Dex (Rd) (MAIA) 3	NDMM, TIE	56.2 Monate	Referenz	Nicht erreicht/63.1 (in Subgruppen) 18	Niedriger
Daratumumab/Rd (D-Rd) (MAIA) 3	NDMM, TIE	56.2 Monate	0.53 (47% Risikoreduktion)	Nicht erreicht (HR 0.68) 3	Höher

B. Lenalidomid in der Erhaltungstherapie

Nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder einer Induktionstherapie bei TIE-Patienten wird Lenalidomid-Monotherapie häufig als Erhaltungstherapie eingesetzt. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien ergab, dass die Lenalidomid-Erhaltung im Vergleich zu Placebo oder keiner Erhaltung das PFS signifikant verlängert. Darüber hinaus konnte ein bescheidener, aber signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben (OS) festgestellt werden.¹³

Neuere klinische Studien untersuchen intensiv die Kombination von Lenalidomid-Erhaltung mit monoklonalen Antikörpern. Beispielsweise wird in der PERSEUS-Studie die Erhaltungstherapie mit Daratumumab und Lenalidomid (D-R) nach einer Daratumumab-Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason (DVRd) Induktion bei ASCT-fähigen Patienten untersucht.¹⁹ Erste Daten deuten darauf hin, dass diese intensive, Lenalidomid-basierte Erhaltungstherapie das mediane PFS weiter verlängern könnte, wobei Projektionen von bis zu 17 Jahren für transplantationsfähige Patienten unter Daratumumab-basierten Regimen diskutiert werden.²⁰

Teil IV. Pomalidomid (P) in der Rezidiv-/Refraktär-Therapie (R/R MM)

A. Klinische Positionierung und Indikation

Pomalidomid ist das aktuell potenteste klinisch verfügbare IMiD und spielt eine entscheidende Rolle in der Behandlung des R/R MM.⁹ Es wird primär in späteren Therapielinien eingesetzt, insbesondere bei Patienten, die ein Rezidiv nach vorausgegangener Therapie mit Lenalidomid und/oder einem Proteasom-Inhibitor (PI) erlitten haben.⁴

Angesichts der zunehmend Lenalidomid-basierten Erstlinientherapie (D-Rd, DVRd) wird die Population der Lenalidomid-refraktären Patienten immer größer.²¹ Pomalidomid, oft in Kombination mit Dexamethason (Pd) oder komplexeren Tripletts (z.B. Pomalidomid/Bortezomib/Dexamethason – PVd), erweitert wirksam das therapeutische Spektrum für diese schwer zu behandelnde Gruppe.²² Pomalidomid hat den Vorteil, dass es oral eingenommen werden kann, was eine Behandlung zu Hause ermöglicht.⁴

B. Wirksamkeit von Pomalidomid in Kombinationstherapien

Die klinische Wirksamkeit von Pomalidomid in der R/R MM-Einstellung wurde in zentralen Phase-III-Studien belegt.

Isa-Pd (Isatuximab + Pomalidomid + Dexamethason) – Evidenz der ICARIA-MM-Studie

Die Phase-III-Studie ICARIA-MM untersuchte die Kombination von Pomalidomid und Dexamethason (Pd) mit dem Anti-CD38-Antikörper Isatuximab (Isa-Pd).²³ Die Patientenpopulation umfasste R/R MM-Patienten, die mindestens zwei vorherige Therapien erhalten hatten, einschließlich Lenalidomid und einem PI. Ein Großteil dieser Patienten (73.4% in der Isa-Pd-Gruppe) war "Double Refractory".⁵

PFS und ORR:

• Isa-Pd verlängerte das mediane PFS signifikant auf 11.53 Monate, verglichen mit 6.47 Monaten unter Pd allein.⁵
• Dies entspricht einer signifikanten Risikoreduktion der Progression (Hazard Ratio 0.596).⁵
• Die Gesamtansprechrate (ORR) war mit 60.4% unter Isa-Pd deutlich höher als 35.3% unter Pd.⁵
• Diese Ergebnisse zeigen, dass Pomalidomid als Rückgrattherapie in Kombination mit einem Antikörper in der R/R-Einstellung eine hochwirksame Option darstellt.

Wirksamkeit in kritischen Subgruppen:

• Pomalidomid zeigte eine robuste Wirksamkeit, selbst in der kritischen Subgruppe der gegen Lenalidomid refraktären Patienten.²⁴ Die Risikoreduktion der Progression in dieser Gruppe betrug 41 Prozent (HR 0.59).²⁴
• Auch Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR $<60$ mL/min/$1.73\ m^2$) profitierten signifikant von der Isa-Pd-Kombination (Risikoreduktion 50%; HR 0.50).²⁴

Diese Ergebnisse belegen, dass die kombinierte Anwendung von Pomalidomid und Bortezomib/Dexamethason das Spektrum der Therapieoptionen für Lenalidomid-vorbehandelte Patienten erweitert.²² Die Fähigkeit von Pomalidomid, in Kombination mit einem Antikörper oder einem PI hohe Ansprechraten (>60%) und verlängertes PFS zu erzielen, ist ein klinischer Beleg für seine höhere mechanistische Potenz, die zur Überwindung von Resistenzmechanismen notwendig ist.²⁵ Dies bestätigt die Notwendigkeit des sequenziellen Einsatzes von IMiDs, um die Behandlungsstrategie über verschiedene Krankheitslinien hinweg zu optimieren.²⁶

Tabelle 3: Wirksamkeit von Pomalidomid in der R/R MM-Therapie (ICARIA-MM-Studie)

Regime (Studie)	Patientenpopulation	Medianes PFS (Monate)	HR (PFS)	ORR (%)
Pomalidomid/Dex (Pd) (ICARIA-MM) 5	R/R MM, Len/PI vorbehandelt	6.47	Referenz	35.3%
Isatuximab/Pd (Isa-Pd) (ICARIA-MM) 5	R/R MM, Len/PI vorbehandelt	11.53	0.596	60.4%

Teil V. Detaillierte Analyse der Verträglichkeit und des Nebenwirkungsprofils (Tolerabilität)

Die Wirksamkeit der IMiDs ist untrennbar mit dem Management ihres charakteristischen Toxizitätsprofils verbunden. Die Nebenwirkungen variieren in Art und Schweregrad zwischen den Generationen, was die Wahl des geeigneten IMiD in Abhängigkeit von den Komorbiditäten des Patienten und den Kombinationspartnern bestimmt.

A. Thromboembolisches Risiko (VTE) und Prophylaxe

Das Multiple Myelom selbst ist mit einem erhöhten VTE-Risiko von über 7 Prozent assoziiert.²⁷ Die oralen IMiDs, insbesondere Thalidomid und Lenalidomid, erhöhen dieses Risiko zusätzlich, vor allem wenn sie in Kombination mit Dexamethason oder hochdosierter Chemotherapie verabreicht werden.²⁷ Das Risiko ist mit kombinierten Lenalidomid/Dexamethason-Regimen plus Proteasom-Inhibitoren substanziell, mit einer Inzidenz von etwa 1.3 Ereignissen pro 100 Patientenzzyklen trotz Thromboseprophylaxe.²⁸

• Risikofaktoren und Inzidenz: Das VTE-Risiko scheint während der ersten fünf Behandlungsmonate am größten zu sein.²⁹ Ein thromboembolisches Ereignis in der Vorgeschichte oder die gleichzeitige Gabe erythropoetischer Arzneimittel können das Risiko zusätzlich erhöhen.²⁹
• Obligatorische Prophylaxe: Aufgrund dieses erhöhten Risikos ist eine Thromboseprophylaxe zwingend erforderlich.⁶ Bei niedrigem Risiko sollte Acetylsalicylsäure (ASS) und bei hohem Risiko (definiert durch patienten- und therapieassoziierte Faktoren) niedermolekulares Heparin (NMH) durchgeführt werden.⁶ Patienten sollten angewiesen werden, Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustschmerzen oder ein Anschwellen der Arme oder Beine unverzüglich zu melden.

B. Periphere Neuropathie (PN)

Die periphere Neuropathie (PN) ist ein entscheidendes Kriterium bei der Unterscheidung der IMiDs, da sie potenziell irreversibel ist und die Lebensqualität drastisch einschränken kann.³⁰

• Thalidomid-assoziierte PN: PN ist eine sehr häufige ($\ge 1/10$) und potenziell schwere Nebenwirkung der Behandlung mit Thalidomid, die zu irreversiblen Schäden führen kann und oft dosislimitierend ist.³¹ Die PN ist klinisch eine der wichtigsten Nebenwirkungen in Verbindung mit Thalidomid.³²
• Lenalidomid und Pomalidomid: Im Gegensatz zu Thalidomid sind Lenalidomid und Pomalidomid mit einer deutlich geringeren Inzidenz schwerer Neuropathien (Grad 3/4) assoziiert.⁷ Periphere Neuropathie vom Grad 3-4, ein die Lebensqualität drastisch einschränkendes unerwünschtes Ereignis (UE), ist mit verschiedenen Myelomtherapien assoziiert (u. a. Bortezomib, Thalidomid), jedoch seltener mit Lenalidomid und Pomalidomid.

C. Hämatologische Toxizität und Myelosuppression

Myelosuppression ist eine zentrale, dosislimitierende Toxizität von Lenalidomid und Pomalidomid, die zu niedrigen Blutwerten und einem erhöhten Infektionsrisiko führt. Schwere Neutropenie kann das Infektionsrisiko erheblich erhöhen.¹⁰

• Lenalidomid: Im Vergleich zu Thalidomid ist Lenalidomid mit einer stärkeren Myelosuppression assoziiert.⁷ Häufige hämatologische Nebenwirkungen sind Neutropenie und Anämie.³³ Die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason ist mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie Grad 4 (5.1% der Patienten) assoziiert, wobei febrile Neutropenien selten sind (0.6%).⁸ Thrombozytopenie Grad 3 und 4 tritt ebenfalls häufig auf (9.9% bzw. 1.4%).⁸ Während der Behandlung mit Lenalidomid sinkt die Thrombozytenzahl.¹⁰
• Pomalidomid: Unter Pomalidomid und Dexamethason (Pd) ist die Neutropenie vom Grad 3 bzw. 4 die häufigste hämatologische Nebenwirkung.⁸ Auch eine Thrombozytopenie wird sehr häufig beobachtet.⁸
• Management: Patienten sollten engmaschig auf Blutbildveränderungen, insbesondere Neutropenie, überwacht werden, typischerweise wöchentlich in den ersten acht Wochen der Behandlung und danach monatlich.⁸ Dosisreduktionen oder der Einsatz von Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) sind Standardmaßnahmen zur Behandlung der Neutropenie.⁸ Die Myelosuppression ist in der Regel gut beherrschbar ³⁵, und Lenalidomid und Pomalidomid beeinflussen das Knochenmark nicht dauerhaft, können aber die Anzahl der weißen Blutkörperchen reduzieren, weshalb Dosisanpassungen notwendig sind.

D. Weitere Relevante Toxizitäten

Systemorganklasse	Thalidomid (Häufigkeit)	Lenalidomid	Pomalidomid	Details
Systemisch/Allgemein	Müdigkeit/Ermüdung (Sehr häufig) 32	Müdigkeit und Schwäche (Häufig) 33	Chronische Müdigkeit (Fatigue) (Häufig) 36	Alle IMiDs führen häufig zu Müdigkeit/Fatigue.33
Gastrointestinal	Verstopfung (Sehr häufig) 32	Durchfälle	-	Gastrointestinale Perforationen und Darmobstruktion wurden nach Markteinführung von Thalidomid berichtet.
Kardiovaskulär	Bradykardie, Synkope, orthostatische Hypotonie (Häufig/Gelegentlich) 32	Herzerkrankung (Häufig)	-	Schwere Herzkrankheiten und Myokardinfarkt sind als potenzielle Nebenwirkung von Thalidomid bekannt.
Nervensystem/Psychiatrie	Periphere Neuropathie (Sehr häufig) 31	Muskelbeschwerden, Depression, Suizid/Selbstverletzung (Grad 3/4)	Muskelkrämpfe (Häufig) 36	Die Thalidomid-assoziierte PN ist potenziell irreversibel.31
Haut und Immunsystem	Schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse)	Infektanfälligkeit	Infektanfälligkeit; Neutropenie ist die häufigste hämatologische UE 8	Das Risiko von Infektionen ist aufgrund der Myelosuppression erhöht.33 Tödliche Infektionen (Grad 5) wurden auch bei Pomalidomid beobachtet.35
Sekundäre Primärmalignome (SPMs)	-	Erhöhtes Risiko sekundärer Primärmalignome	Risiko vergleichbar mit Pomalidomid/Dexamethason allein in Kombination mit Antikörpern 35	Dieses Risiko ist bei Lenalidomid zu beachten.

Die Anwendung aller IMiDs erfordert ein umfassendes Risikomanagement. Neben den kardinalen Toxizitäten ist insbesondere das Risiko sekundärer Primärmalignome (SPMs) bei Lenalidomid zu beachten. Die gesamte IMiD-Klasse ist hochgradig teratogen. Die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter ist nur im Rahmen strenger Schwangerschaftsverhütungsprogramme (REMS) zulässig, um schwere Missbildungen oder den Tod des ungeborenen Kindes zu verhindern.³⁷

Tabelle 4: Vergleich der relevanten Grad 3/4 Toxizitäten der IMiDs

Nebenwirkung (Grad 3/4)	Thalidomid	Lenalidomid (Rd)	Pomalidomid (Pd)	Klinische Relevanz
Periphere Neuropathie (PN)	Sehr hoch 31	Niedrig	Niedrig	Bestimmt die Wahl der Kombinationspartner 30
Neutropenie (Grad 4)	Niedrig 10	5.1% 8	Am häufigsten 8	Erfordert engmaschige Kontrolle und Management (G-CSF, Dosisanpassung) 8
Thrombozytopenie (Grad 3/4)	-	9.9% / 1.4% 8	Sehr häufig 8	Erfordert Überwachung auf Blutungen (Epistaxis) 8
VTE/Thromboembolie	Hoch 27	Erhöht, trotz Prophylaxe (1.3/100 Zyklen) 28	Erhöht	Obligate Thromboseprophylaxe erforderlich 6
Teratogenität	Extrem hoch (Embryotoxizität) 37	Extrem hoch (Embryotoxizität) 8	Extrem hoch	Ausschluss von Frauen im gebärfähigen Alter ohne strenge Verhütung 37

Teil VI. Klinische Sequenzierungsstrategien und Expertenempfehlungen

Die Therapie des Multiplen Myeloms erfordert aufgrund des chronisch rezidivierenden Charakters eine sorgfältige Sequenzierung der verfügbaren Substanzklassen, um das Überleben zu maximieren und die Lebensqualität zu erhalten.²⁶ Die Expertenempfehlungen orientieren sich maßgeblich am Ansprechen auf die vorausgegangenen Therapielinien und den individuellen Zustand des Patienten.³⁸

A. IMiD-Retreatment und Substanzwechsel bei Rezidiv

Die Entscheidung für eine Rezidivtherapie hängt von mehreren Faktoren ab: dem Allgemeinzustand des Patienten, Begleiterkrankungen, dem Zeitpunkt und der Art des Rezidivs sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorangegangenen Behandlung.³⁸

• Retreatment: Wenn eine partielle Remission (PR) oder besser erzielt wurde und diese Remission mindestens 12 Monate nach Therapieende anhielt, ist ein erneuter Einsatz des gleichen IMiDs (IMiD-Retreatment), oft in einer neuen Kombination, wahrscheinlich erfolgreich.²⁶ Daten zur Effizienz einer Wiederbehandlung liegen insbesondere für Lenalidomid und Bortezomib vor.²⁶
• Wechsel bei Refraktärität: Bei einem kurzen progressionsfreien Überleben bzw. bei einem unter laufender (Erhaltungs-) Therapie entstehenden Rezidiv (Refraktärität), wird eine Umstellung des Therapieregimes empfohlen.²⁶ Dies kann den Wechsel der Substanzklasse beinhalten (z. B. von einem IMiD-basierten Regime zu einem Proteasom-Inhibitor-basierten Regime) oder der Einsatz eines neuen, stärkeren IMiD, wie Pomalidomid, in Kombination mit neuen Wirkstoffen (z. B. monoklonale Antikörper).²⁶

B. Sequenzielle Anwendung von Lenalidomid und Pomalidomid

Der klinische Standardweg sieht typischerweise den Einsatz von Lenalidomid in der Erstlinie und der Erhaltung vor. Aufgrund der steigenden Rate an Lenalidomid-Refraktärität im ersten Rezidiv ²² ist die nachfolgende Therapiewahl kritisch.

• Lenalidomid-Refraktärität als Schaltstelle: Wenn eine Lenalidomid-Refraktärität vorliegt (definiert als Progression auf oder innerhalb von 60 Tagen nach Ende der Therapie), ist Pomalidomid der präferierte nachfolgende IMiD.⁴ Die Kombination von Pomalidomid/Bortezomib/Dexamethason (PVd) erweitert das Spektrum der wirksamen Optionen für Lenalidomid-vorbehandelte Patienten signifikant.²² Dies ist besonders relevant, da der verstärkte Einsatz von Lenalidomid und Daratumumab in der Erstlinien- und Erhaltungstherapie eine größere Notwendigkeit für wirksame nachfolgende Strategien schafft.²²
• Strategische Grundlage: Die sequenzielle Anwendung von R gefolgt von P nutzt die mechanistischen Unterschiede aus. Da Pomalidomid eine höhere Potenz in der CRBN-Bindung und Immunmodulation aufweist ⁹, kann es Myelomzellen erfolgreich angreifen, die eine Resistenz gegen den strukturell ähnlichen, aber weniger potenten Vorgänger Lenalidomid entwickelt haben.

C. Ausblick auf neue Immunmodulatoren (CELMoDs)

Die Entwicklung schreitet mit der nächsten Generation von CELMoDs voran. Iberdomid (Iber) ist ein solches neues Derivat, das intensiv in klinischen Studien untersucht wird. Iberdomid wird primär bei Patienten mit Rückfällen oder therapieresistentem Myelom erforscht.⁴ Es zielt darauf ab, die CRBN-Bindung weiter zu optimieren und die Immunmodulation bei gleichzeitig guter Verträglichkeit zu verbessern.²¹ Die Einführung dieser neuen Generation von IMiDs könnte die sequenzielle Therapie weiter optimieren, indem sie noch wirksamere Optionen zur Überwindung multipler Therapieresistenzen bietet.

Teil VII. Integration der Daten in den Klinischen Alltag

Die Anwendung von IMiDs erfordert eine individualisierte Strategie, die die hochgradig wirksamen Kombinationstherapien mit einer vorausschauenden Risikominimierung verbindet.

Berücksichtigung von Frailty und Komorbiditäten

Das Alter und die körperliche Fitness beeinflussen die Therapie des Multiplen Myeloms wesentlich.³⁸ Bei sehr gebrechlichen Patienten muss die Dosis der Krebsmedikamente entsprechend angepasst werden.³⁸ Bei Patienten über 75 Jahren wird beispielsweise für Thalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison eine reduzierte Initialdosis von 100 mg Thalidomid pro Tag empfohlen, da ein Risiko für ein vermehrtes Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen besteht.⁴⁰

Die klinische Forschung hat jedoch gezeigt, dass selbst intensive, IMiD-basierte Quadruplett-Regime sicher in dieser vulnerablen Population eingesetzt werden können, sofern eine sorgfältige Dosisfindung und Überwachung erfolgt. In der MAIA-Studie, die D-Rd bei TIE-Patienten untersuchte, zeigte die Kombination auch bei Patienten im Alter von $\ge 75$ Jahren und bei als fragil eingestuften Patienten einen signifikanten PFS-Vorteil (HR 0.59 bzw. 0.64).¹⁶ Entscheidend war dabei, dass die Raten schwerwiegender behandlungsbedingter Nebenwirkungen (Grad 3/4) in diesen älteren Subgruppen zwischen D-Rd und Rd vergleichbar waren.¹⁶ Dies unterstützt die Anwendung intensiver, jedoch gut tolerierter Lenalidomid-basierter Regime in der Erstlinie, selbst bei älteren und frailen Patienten, um eine tiefe und dauerhafte Response zu erzielen.

Die Bedeutung klinischer Studien

Aufgrund der kontinuierlichen und raschen Einführung neuer Therapieansätze, insbesondere im Bereich der Immun- und Antikörpertherapien, wird von Fachleuten empfohlen, dass Patienten, wenn möglich, ihre Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie durchführen sollten.³⁸ Aktuelle Studien wie die GMMG HD7 untersuchen die Hinzunahme von Antikörpern wie Isatuximab zu Lenalidomid-basierten Tripletts in der Induktionstherapie, um die Ansprechraten weiter zu vertiefen und das progressionsfreie Überleben zu verlängern.⁴¹ Die Teilnahme an Studien gewährleistet den Zugang zu den vielversprechendsten neuen Kombinationen und trägt gleichzeitig zur Weiterentwicklung der Standardtherapien bei.

Teil VIII. Fazit und Klinische Schlussfolgerungen

Immunmodulatoren sind die tragende Säule in der Behandlung des Multiplen Myeloms und haben die Prognose der Patienten in den letzten zwei Jahrzehnten revolutioniert. Ihre einzigartige Fähigkeit, die Tumorproliferation direkt zu hemmen und gleichzeitig das Immunsystem zu stimulieren, macht sie zu idealen Kombinationspartnern für Proteasom-Inhibitoren und monoklonale Antikörper.

• Wirksamkeit in der Erstlinie (Lenalidomid): Lenalidomid (R) in der Vierfachkombination D-Rd hat sich für transplantationsuntaugliche Patienten als neuer Versorgungsstandard etabliert, da es signifikant das PFS und OS verlängert, selbst bei Hochrisiko- und älteren, frailen Patienten.¹⁶ Die immunmodulatorische Funktion des Lenalidomid-Backbones ist hierbei synergistisch und entscheidend für die Tiefe der Response (MRD-Negativität).¹⁶
• Sequenzielle Wirksamkeit im Rezidiv (Pomalidomid): Pomalidomid (P) ist der präferierte IMiD für Patienten, die gegen Lenalidomid refraktär geworden sind. Kombinationen wie Isa-Pd erzielen in dieser Population hohe Ansprechraten von über 60 Prozent und verlängern das PFS signifikant.⁵ Die sequenzielle Anwendung von Lenalidomid gefolgt von Pomalidomid ist durch Pomalidomids höhere mechanistische Potenz gerechtfertigt und notwendig, um Therapieresistenzen zu überwinden.⁹
• Herausforderung Verträglichkeit: Das primäre Risiko aller IMiDs bleibt die Thrombosegefahr (VTE), die eine obligate Thromboseprophylaxe erfordert.⁶ Die Therapiewahl muss das differenzielle Toxizitätsprofil berücksichtigen: Während Thalidomid durch das hohe Risiko einer peripheren Neuropathie, die potenziell irreversibel ist, limitiert ist ³¹, erfordern Lenalidomid und Pomalidomid ein intensives Management der Myelosuppression (Neutropenie und Thrombozytopenie).⁸ Die genaue Überwachung und proaktive Dosisanpassung sind unerlässlich, um die hohen Ansprechraten bei gleichzeitiger Erhaltung der Lebensqualität zu ermöglichen.

Teil IX. Glossar der wichtigsten Abkürzungen

Abkürzung	Definition
ASCT	Autologe Stammzelltransplantation
ASS	Acetylsalicylsäure (Thrombozytenaggregationshemmer)
CELMoD	Cereblon E3 Ligase Modulator (Überbegriff für moderne IMiDs)
CRBN	Cereblon (Proteinkomplex, der primäre Angriffspunkt der IMiDs)
D-Rd	Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason
DpR	Depth of Response (Tiefe des Ansprechens)
DVRd	Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason
eGFR	Estimated Glomerular Filtration Rate (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate)
HR	Hazard Ratio (Risikoverhältnis)
IMiD	Immunmodulatorische Imid-Derivate / Immunmodulator
Isa-Pd	Isatuximab, Pomalidomid und Dexamethason
MM	Multiples Myelom (auch Plasmozytom oder Morbus Kahler genannt)
MRD	Measurable Residual Disease (messbare Resterkrankung)
NDMM	Newly Diagnosed Multiple Myeloma (neu diagnostiziertes Multiples Myelom)
NMH	Niedermolekulares Heparin (zur Thromboseprophylaxe)
ORR	Overall Response Rate (Gesamtansprechrate: klinisch relevante Reduktion der Tumorgröße)
OS	Overall Survival (Gesamtüberleben)
Pd	Pomalidomid und Dexamethason
PFS	Progression-Free Survival (progressionsfreies Überleben)
PI	Proteasom-Inhibitor
PN	Periphere Neuropathie
R/R MM	Rezidiviertes/Refraktäres Multiples Myelom
Rd	Lenalidomid und Dexamethason
REMS	Risk Evaluation and Mitigation Strategies (Schwangerschaftsverhütungsprogramme)
TIE	Transplantationsuntauglich (Transplant-Ineligible)
VTE	Venöse Thromboembolie
VGPR	Very Good Partial Response (sehr gutes partielles Ansprechen)

Teil X. Quellennachweis

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• Die Initialdosis von Thalidomid bei Anwendung in Kombination mit Melphalan sollte bei Patienten über 75 Jahre reduziert werden., Zugriff am Oktober 18, 2025, https://www.akdae.de/fileadmin/user_upload/akdae/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2015/20151109.pdf
• Aktuelle Studien zu Multiplem Myelom & Plasmozytom - Kompetenznetz Maligne Lymphome, Zugriff am Oktober 18, 2025, https://lymphome.de/studien/multiples-myelom-plasmozytom
• What impact do Revlimid® (lenalidomide) and Pomalyst® (pomalidomide) have on the bone marrow? - YouTube, Zugriff am Oktober 18, 2025,