Monoklonale Antikörper in der MM-Therapie

Monoklonale Antikörper in der Therapie des Multiplen Myeloms

Teil I. Management Summary und Strategische Einordnung der Antikörpertherapie im Multiplen Myelom

1.1. Einleitung und Paradigmenwechsel in der MM-Therapie

Die Therapie des Multiplen Myeloms (MM) hat in den letzten zwei Jahrzehnten einen tiefgreifenden Paradigmenwechsel erfahren. Durch die Einführung neuer Substanzklassen, insbesondere der Proteasom-Inhibitoren (PIs) und Immunmodulatoren (IMiDs), sowie der monoklonalen Antikörper (mAbs), hat sich die Prognose der Patienten signifikant verbessert.¹ Monoklonale Antikörper sind heute ein unverzichtbarer Bestandteil der modernen Behandlungsstrategien und werden sowohl in der Erstlinientherapie (Induktion) als auch in der Therapie des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) eingesetzt.²

Das übergeordnete strategische Ziel der Behandlung, obwohl eine Heilung mit den derzeit etablierten Therapien in der Regel nicht möglich ist, besteht darin, eine tiefe, langanhaltende Remission zu erzielen und idealerweise die minimale Resterkrankung (MRD) zu eliminieren.¹ Die Erreichung der MRD-Negativität korreliert stark mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und wird zunehmend als kritischer Endpunkt betrachtet.³ Die eingesetzten mAbs lassen sich in etablierte Antikörper (Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab), die direkt auf Myelomzellen abzielen, und in neuere, hochwirksame bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs) zur Behandlung des stark vorbehandelten RRMM unterteilen.⁴

1.2. Regulatorische und klinische Herausforderungen

Die enorme Dynamik in der Entwicklung neuer Medikamente, insbesondere die Kombination monoklonaler Antikörper mit PIs und IMiDs, stellt die klinische Praxis und die Erstellung von Behandlungsleitlinien vor Herausforderungen. Die verfügbaren S3-Leitlinien weisen darauf hin, dass aufgrund der rasanten Entwicklung nicht immer für jede mögliche Kombination vollständige Daten zur Sequenzierung und Toxizität vorliegen.⁶ Dies erfordert von behandelnden Ärzten eine besonders enge und individuelle Überwachung der Therapietoxizität beim Einsatz neuer Wirkstoffe und die Bereitschaft, Therapieentscheidungen auf Basis aktueller Phase-III-Evidenz und Expertenkonsensus zu treffen.

Teil II. Pharmakologie und Mechanismus Etablierter Monoklonaler Antikörper

2.1. Charakteristika der Zielstrukturen

Die etablierten monoklonalen Antikörper in der MM-Therapie richten sich gegen zwei primäre Oberflächenproteine, die auf Myelomzellen hoch exprimiert werden:

CD38: Dieses Transmembran-Glykoprotein ist das Ziel von Daratumumab und Isatuximab.⁴ CD38 spielt eine multifunktionale Rolle bei der Signaltransduktion und der Zelladhäsion. Seine hohe Dichte auf den malignen Plasmazellen macht es zu einem idealen therapeutischen Target.
SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7, auch bekannt als CS1/CD319): Dieses Molekül ist das Ziel von Elotuzumab.⁸

2.2. Multiple Wege der Tumorzellabtötung

CD38-Antikörper entfalten ihre Wirkung über verschiedene immunvermittelte Mechanismen und direkte zelluläre Effekte, was ihre hohe Wirksamkeit in Kombinationstherapien erklärt ⁴:

Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Der Antikörper bindet an die Tumorzelle, und die Fc-Region rekrutiert natürliche Killerzellen (NK-Zellen) oder Makrophagen, die zur Lyse der Tumorzelle führen.
Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC): Der Antikörper aktiviert das Komplementsystem, was die direkte Zerstörung der Myelomzelle bewirkt.
Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP).
Induktion von Apoptose: Direkte Zellabtötung, oft nach sekundärer Quervernetzung.
Immunmodulatorische Effekte: Die Antikörper führen zur Depletion von CD38-exprimierenden Immunsuppressorzellen (wie regulatorische T-Zellen und Myeloid-Derived Suppressor Cells), wodurch die tumorspezifische Immunantwort des Patienten gestärkt wird.

2.3. Daratumumab vs. Isatuximab: Mechanistische Nuancen

Obwohl sowohl Daratumumab als auch Isatuximab auf CD38 abzielen, weisen sie subtile Unterschiede in ihren Wirkmechanismen auf, die teilweise durch die Bindung an unterschiedliche CD38-Epitope erklärt werden.¹⁰ Diese Unterschiede können die relative Potenz zur Induktion von CDC, ADCC oder Apoptose beeinflussen.¹⁰

Ein wichtiger Aspekt ist die Effizienz der Komplement-abhängigen Zytotoxizität (CDC). Die klinische Beobachtung, dass Myelomzellen Resistenzmechanismen entwickeln, wie die Hochregulation von Komplement-inhibierenden Molekülen (CD55 und CD59), kann die Wirksamkeit von Anti-CD38-Antikörpern reduzieren.¹⁰ Die spezifische Bindung der jeweiligen Antikörper könnte erklären, warum in indirekten Vergleichen (MAIC) positive Trends für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben für Isa-Pd im Vergleich zu Dara-Pd beobachtet wurden.¹¹ Diese potenzielle, wenn auch geringfügige, mechanistische Überlegenheit in bestimmten Kontexten könnte bei Patienten, die eine Komplement-Resistenz entwickelt haben, einen relevanten therapeutischen Vorteil bieten.

Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass die Wirksamkeit von Anti-CD38-Antikörpern durch die Kombination mit anderen Wirkstoffen moduliert werden kann. Beispielsweise kann All-Trans-Retinsäure (ATRA) die Aktivität von Daratumumab steigern, indem sie die Expression von CD38 erhöht und gleichzeitig die komplementinhibierenden Moleküle CD55 und CD59 reduziert, was die CDC-Aktivität deutlich verbessert.¹⁰ Ebenso steigern Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC-Inhibitoren) wie Panobinostat die CD38-Antigendichte auf Myelomzellen, was zu einer verbesserten Daratumumab-vermittelten ADCC führt. Die gezielte Kombination von mAbs mit epigenetischen Modulatoren ist somit ein rationaler Ansatz, um die Antigen-Dichte zu erhöhen und erworbene Resistenzmechanismen zu überwinden.¹⁰

Teil III. Klinische Wirksamkeit Etablierter Antikörper: Evidenz aus Pivotalen Studien

Die Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper wird durch große Phase-III-Studien belegt, die sie als Eckpfeiler sowohl in der Erstlinientherapie als auch im Rezidiv etablieren.

A. Erstlinientherapie (NDMM)

3.1. Transplantations-ungeeignete Patienten (TIE NDMM): Dara-Rd

Die Kombination aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (Dara-Rd), untersucht in der MAIA-Studie, hat sich als Standardtherapie für Patienten etabliert, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) ungeeignet sind. Diese Kombination bietet eine sehr lange mediane progressionsfreie Überlebenszeit und einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (OS).¹²

Langzeitdaten unterstreichen die Dauerhaftigkeit des Ansprechens: Bei Patienten, die mindestens eine sehr gute partielle Remission (VGPR) erreichten, lagen die geschätzten 60-Monats-PFS-Raten bei 37.1% unter Dara-Rd im Vergleich zu 23.2% unter Rd allein. Das mediane OS war in der Dara-Rd-Kohorte nach fünf Jahren nicht erreicht, im Gegensatz zu 63.1 Monaten in der Rd-Gruppe bei Patienten mit VGPR. Dies belegt den substanziellen Überlebensvorteil, der durch die Hinzunahme des Anti-CD38-Antikörpers erzielt wird.¹³ Die einfache Durchführbarkeit der Therapie über viele Jahre hinweg, insbesondere mit der subkutanen Daratumumab-Formulierung, macht Dara-Rd zur bevorzugten Option.¹²

3.2. Transplantations-geeignete Patienten (TE NDMM): Quadruplets

Bei transplantationsgeeigneten Patienten werden Antikörper in der Induktionstherapie zunehmend in Vierfachkombinationen eingesetzt. Regime wie Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (Dara-VRd) oder Isatuximab in Kombination mit VRd (Isa-VRd, untersucht in GMMG-HD7) werden als Induktionstherapien vor der ASCT zugelassen oder intensiv erforscht.¹² Studien untersuchen auch optimierte, abgeschwächte Dosierungsschemata, wie eine einmal wöchentliche Gabe von Bortezomib in Dara-RVd, um die Toxizität zu reduzieren, ohne die hohe Wirksamkeit der Induktion zu gefährden.¹⁵

B. Rezidiviertes/Refraktäres MM (RRMM)

3.3. Anti-CD38-Triplette mit IMiDs (Isa-Pd vs. Dara-Pd)

In der Therapie des RRMM, insbesondere bei Patienten, die mindestens zwei Vortherapielinien erhalten haben, etablierten sich Triplette aus Anti-CD38-Antikörpern, IMiDs und Dexamethason. Die ICARIA-MM-Studie zeigte, dass Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Isa-Pd) die Gesamtansprechrate (ORR) im Vergleich zu Pd allein signifikant von 35.3% auf 60.4% verbesserte. Auch das mediane PFS verbesserte sich von 6.47 Monaten auf 11.53 Monate.³ Interessanterweise wurde in einer Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC), die längere Follow-up-Daten der ICARIA-Studie nutzte, ein signifikant besserer OS-Vorteil und positive Trends für PFS und ORR für Isa-Pd im Vergleich zu Daratumumab-Pd (APOLLO-Studie) festgestellt, bei vergleichbarem Sicherheitsprofil.¹¹

3.4. Anti-CD38-Triplette mit PIs (Isa-Kd)

Die Kombination eines Anti-CD38-Antikörpers mit einem Proteasom-Inhibitor ist eine weitere hochwirksame Strategie. Die Phase-III-IKEMA-Studie untersuchte Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (Isa-Kd) bei RRMM-Patienten mit 1 bis 3 Vortherapien. Isa-Kd führte zu einer ORR von 87% im Vergleich zu 83% für Kd allein.³

Der entscheidende Vorteil lag in der Tiefe des Ansprechens: Das PFS war in der Isa-Kd-Gruppe nach einem Follow-up von 20.7 Monaten noch nicht erreicht (NR), im Vergleich zu 19.2 Monaten für Kd. Vor allem erreichten 41.4% der Patienten in der Isa-Kd-Kohorte eine MRD-Negativität bei VGPR oder besser, verglichen mit nur 22.9% in der Kd-Gruppe.³ Diese signifikant höhere MRD-Negativitätsrate ist klinisch hochrelevant, da sie der stärkste Indikator für eine verbesserte Langzeitkontrolle und ein potenziell verlängertes Überleben ist und somit den therapeutischen Maßstab von der bloßen Ansprechrate zur Tiefe der Remission verschiebt. Es ist jedoch anzumerken, dass die deutsche Nutzenbewertung (G-BA) für diese Kombination keinen Zusatznutzen gegenüber Kd allein feststellte, was die anhaltende Diskussion über die regulatorische Akzeptanz von Surrogatendpunkten wie MRD-Negativität in Deutschland widerspiegelt.¹⁶

3.5. Elotuzumab (Anti-SLAMF7)

Elotuzumab zielt auf SLAMF7 ab und hat seine Wirksamkeit in Kombination mit IMiDs gezeigt. Die ELOQUENT-3-Studie untersuchte Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Elo-Pd) bei RRMM-Patienten, die bereits Lenalidomid und einen PI erhalten hatten. Nach 45 Monaten Follow-up zeigte die Triplet-Kombination weiterhin eine Verbesserung des PFS und bestätigte damit die anhaltende Relevanz des SLAMF7-Targetings in späteren Therapielinien.¹⁷

Die nachfolgende Tabelle fasst die wichtigsten Wirksamkeitsdaten der etablierten monoklonalen Antikörper in zentralen Phase-III-Studien zusammen:

Table 1: Wirksamkeitsdaten ausgewählter Phase-3-Studien mit Etablierten Monoklonalen Antikörpern (mAbs) in MM

Studie (Setting)	Antikörperkombination	Zielgruppe	ORR (%)	Medianes PFS (Monate)	Anmerkungen
MAIA (NDMM, TIE)	Dara-Rd vs. Rd	NDMM, ASCT-ungeeignet	Hoch (ca. 90%)	NR vs. ca. 30 (Rd)	OS-Vorteil; 60m-PFS 37.1% vs 23.2% bei VGPR+ ¹²
ICARIA-MM (RRMM)	Isa-Pd vs. Pd	RRMM, LoT	60.4 vs. 35.3	11.53 vs. 6.47	Signifikant bessere PFS/ORR für Isa-Pd ³
IKEMA (RRMM)	Isa-Kd vs. Kd	RRMM, 1-3 LoT	87 vs. 83	NR vs. 19.2	MRD-Negativität 41.4% vs 22.9% für Isa-Kd ³
ELOQUENT-3 (RRMM)	Elo-Pd vs. Pd	RRMM, PI/Len-vorbehandelt	53.3 vs. 26.3	Signifikant verbessert	Langzeit-PFS-Vorteil nach 45 Monaten ¹⁷

Teil IV. Spezifisches Toxizitäts- und Risikomanagement Etablierter Antikörper

4.1. Akute Toxizität: Infusionsreaktionen (IRRs)

Die intravenöse Verabreichung monoklonaler Antikörper ist häufig mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden, insbesondere bei der Erst- und Zweitgabe von Anti-CD38-Antikörpern wie Isatuximab.⁷ IRRs können sowohl IgE-vermittelte allergische Reaktionen (Anaphylaxie) als auch nicht-allergische, oft Zytokin-induzierte Reaktionen (anaphylaktoid) sein. Obwohl die klinischen Manifestationen ähnlich sind, erfordert die zugrunde liegende Pathophysiologie eine schnelle und präzise Beurteilung.¹⁹ Um die Häufigkeit und den Schweregrad dieser Reaktionen zu minimieren, ist eine obligate Begleitmedikation (Prämedikation), typischerweise bestehend aus Kortikosteroiden und Antihistaminika, zwingend erforderlich.⁷

4.2. Hämatologische Toxizität und Infektionsrisiko

4.3. Herausforderung im Transfusionswesen: Anti-CD38-Interferenz

Einzigartig für die Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab und Isatuximab) ist deren Interferenz mit serologischen Transfusionstests. Da CD38 auch auf Erythrozyten in geringerem Maße exprimiert wird, binden die Antikörper an Test-Erythrozyten, was zu falsch-positiven Ergebnissen im indirekten Antihumanglobulintest (IAT) und in der Kreuzprobe führt. Dies täuscht potenziell eine Alloantikörper-Bildung vor und erschwert die sichere Blutgruppenbestimmung und die Kompatibilitätsprüfung für Transfusionen.²⁰

Die Gewährleistung der Patientensicherheit erfordert daher spezifische Managementstrategien in der Transfusionsmedizin ²⁰:

Dithiothreitol (DTT)-Behandlung: DTT zerstört CD38 auf der Oberfläche der Testerythrozyten, wodurch die Antikörperbindung eliminiert wird, ohne die relevanten Blutgruppenantigene zu beeinträchtigen.
Neutralisierung: Spezielle Reagenzien wie DaraEX® können verwendet werden, um den Antikörper im Patientenserum zu inhibieren und so die Verträglichkeitsprüfung zu ermöglichen.²⁰

Die Notwendigkeit dieser spezialisierten Techniken erfordert ein streng harmonisiertes interdisziplinäres Protokoll zwischen Hämatologie und Transfusionsmedizin.

Die Managementstrategien für die Interferenz der Anti-CD38-Antikörper sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Table 3: Managementstrategien für die Anti-CD38-Interferenz bei Transfusionen

Antikörper	Interferenztyp	Klinisches Problem	Empfohlene Abhilfemaßnahme
Daratumumab / Isatuximab (Anti-CD38)	Bindung an CD38 auf Erythrozyten	Falsch positive Ergebnisse im Antikörpersuchtest und der Kreuzprobe (IAT)	Dithiothreitol (DTT)-Behandlung der Testerythrozyten; Verwendung von Inhibitoren (DaraEX®) ²⁰

4.4. Logistische Aspekte und Applikationsform

Neben den klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofilen spielen logistische Faktoren eine wesentliche Rolle in der klinischen Entscheidungsfindung, insbesondere bei chronischen Therapien. Die subkutane (SC) Formulierung von Daratumumab im Vergleich zur intravenösen (IV) Applikation von Isatuximab bietet signifikante Vorteile in Bezug auf die Behandlungsdauer.²²

Eine Analyse ergab, dass die SC-Gabe von Daratumumab (z.B. in DVRd) im Vergleich zum IV-Isatuximab-Regime (IsaVRd) eine erhebliche Zeitersparnis bei der Verabreichung ermöglicht (über 36 Stunden im ersten Jahr).²² Diese Zeiteffizienz verbessert nicht nur die Lebensqualität und Compliance der Patienten und ihrer Betreuer, sondern steigert auch die Effizienz des ambulanten Behandlungsmanagements in den Kliniken. Bei vergleichbarer klinischer Wirksamkeit wird die logistische Attraktivität der SC-Applikation zu einem entscheidenden Faktor für die bevorzugte Behandlungsoption in der Erstlinie.²²

Teil V. Bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs) – Hohe Wirksamkeit und Neue Sicherheitsrisiken

5.1. Wirkmechanismus und Strategische Positionierung

Bispezifische Antikörper stellen die neueste Generation der Antikörpertherapien dar und werden als T-Zell-Engager (TCEs) bezeichnet. Sie besitzen zwei Bindungsstellen: eine bindet an ein Antigen auf der Myelomzelle (z.B. BCMA oder GPRC5D), die andere rekrutiert zytotoxische T-Zellen über CD3. Dies führt zu einer hochspezifischen, nicht-MHC-limitierten T-Zell-vermittelten Abtötung der Tumorzelle.²

BiTEs (z.B. Teclistamab, Elranatamab, Talquetamab) haben eine bahnbrechende Wirksamkeit bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM gezeigt, die oft bereits gegen PIs, IMiDs und Anti-CD38-Antikörper refraktär sind.⁵ Sie dienen als wichtige Therapieoption für dreifach-refraktäre Patienten.

5.2. Targets der T-Zell-Engager (TCEs)

Die derzeit zugelassenen TCEs zielen auf zwei Hauptantigene ab:

Anti-BCMA (B-Cell Maturation Antigen): Teclistamab und Elranatamab zielen auf dieses hochvalide Antigen ab.⁵ Da die BCMA-Expression variabel sein kann, werden Strategien wie bispezifische CAR-T-Zellen entwickelt, die gleichzeitig BCMA und ein zweites Antigen (z.B. GPRC5D) ansteuern, um Escape-Mechanismen zu verhindern.²³
Anti-GPRC5D (G-Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D): Talquetamab zielt auf GPRC5D ab.⁵ Dieses Target ist besonders relevant, um Patienten behandeln zu können, deren Myelomzellen BCMA verloren haben oder die auf BCMA-gerichtete Therapien nicht ansprechen.

5.3. Wirksamkeit bei RRMM

Die TCEs haben bei der stark vorbehandelten Population des RRMM beeindruckende Ansprechraten erzielt, was zu ihrer beschleunigten Zulassung führte. Sie sind in der Lage, tiefe und dauerhafte Remissionen zu induzieren, wo etablierte Therapien versagt haben.⁵

5.4. Detaillierte Toxizitätsanalyse und Management (REM-Strategien)

Das Sicherheitsprofil der BiTEs ist aufgrund ihrer potenten T-Zell-Aktivierung einzigartig und erfordert spezielle Überwachungs- und Managementprotokolle, ähnlich wie bei der CAR-T-Zelltherapie.

5.4.1. Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) und ICANS

5.4.2. Hämatologische Toxizität und Infektionen

Beide Klassen von TCEs führen zu hohen Raten hämatologischer Toxizität, einschließlich schwerer Zytopenien. Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei Teclistamab in bis zu 65% und bei Elranatamab in bis zu 71% der Fälle beobachtet. Anämie und Thrombozytopenie treten ebenfalls häufig auf.⁵ Die Infektionsraten sind generell sehr hoch, ein kritischer Aspekt der chronischen Sicherheit. Bei Teclistamab wurden beispielsweise 80% Gesamtinfektionen, davon 55.2% Grad 3 oder 4, berichtet.⁵

5.4.3. On-Target-Off-Tumor-Toxizitäten

Die spezifischen Nebenwirkungen der BiTEs hängen direkt von der Gewebeexpression ihres Targets ab und erfordern maßgeschneiderte Managementstrategien:

BCMA-Targeting (Teclistamab/Elranatamab): BCMA wird nicht nur auf Myelomzellen, sondern auch auf normalen Plasmazellen und differenzierten B-Lymphozyten exprimiert. Die resultierende Depletion führt zu einer nahezu universellen Hypogammaglobulinämie (bis zu 98.6%).⁵ Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen, was eine dauerhafte prophylaktische Immunglobulin-Substitution (IVIG) erforderlich macht.
GPRC5D-Targeting (Talquetamab): Da GPRC5D auch auf Keratinozyten im Epithel exprimiert wird, führt Talquetamab zu spezifischen mukokutanen und dermatologischen Toxizitäten. Dazu gehören Dysgeusie (Geschmacksstörung), Onychodystrophie (Nagelveränderungen) und Hautausschläge.⁵ Das klare Target-spezifische Toxizitätssignal ermöglicht es dem Kliniker, die Auswahl des BiTEs basierend auf den patientenspezifischen Komorbiditäten zu optimieren (z.B. Vermeidung von GPRC5D-Targeting bei Patienten mit bereits bestehenden schweren Schleimhautproblemen).

Zur Verbesserung der langfristigen Verträglichkeit von Anti-BCMA TCEs ohne Wirksamkeitsverlust wird die Strategie verfolgt, die Dosierung nach Erreichen eines stabilen Ansprechens von wöchentlich auf biwöchentlich zu reduzieren, was die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse (Grad 3/4) verringert.⁵

Table 2: Vergleich des Toxizitätsprofils zwischen Anti-BCMA und Anti-GPRC5D BiTEs

Toxizität	Anti-BCMA BiTEs (Teclistamab, Elranatamab)	Anti-GPRC5D BiTE (Talquetamab)	Klinische Management-Implikation
CRS (Gesamtinzidenz)	Sehr hoch (56% - 87%) ⁵	Sehr hoch ⁵	Akutes Management (Step-up Dosing, Tocilizumab)
ICANS (Inzidenz)	Niedrig (3% - 6.7%) ⁵	Niedrig ⁵	ZNS-Überwachung
Neutropenie (G3/4)	Hoch (bis zu 71%) ⁵	Hoch ⁵	Zytopenie-Management
Schwere Infektionen (G3/4)	Sehr hoch (bis zu 55.2%) ⁵	Hoch (potenziell geringer) ⁵	IVIG-Substitution (besonders BCMA), Anti-Infektiva-Prophylaxe
Hypogammaglobulinämie	Fast universell (bis zu 98.6%) ⁵	Geringer als Anti-BCMA ⁵	Langzeit-IgG-Substitution bei BCMA
Dermatologische Toxizität	Niedrig	Deutlich erhöht (Dysgeusie, Rashes, Nagelveränderungen) ⁵	Spezifische Hautpflege, Ernährungsberatung

Teil VI. Therapeutische Sequenzierung, Resistenzen und Zukünftige Entwicklungen

6.1. Strategien beim Rezidiv unter Antikörpertherapie

Wenn es unter einer Antikörper-haltigen Erstlinientherapie zu einem Rezidiv kommt, besteht die Möglichkeit, den Antikörper zu wechseln oder den Kombinationspartner zu tauschen.¹² Klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass der sequentielle Einsatz eines zweiten Anti-CD38-Antikörpers (z.B. Isatuximab nach Daratumumab) wirksam sein kann, insbesondere wenn der kombinierte PI oder IMiD gewechselt wird.¹²

Bei Patienten, die nach Etablierung von Kombinationstherapien mit PI, IMiD und Anti-CD38-Antikörpern progredient sind (dreifach refraktär), besteht die therapeutische Standardempfehlung darin, das immuntherapeutische Ziel zu wechseln und auf BCMA- oder GPRC5D-gerichtete T-Zell-Engager umzusteigen.⁵ Dies signalisiert einen Wandel von der sequenziellen Anwendung von Substanzklassen hin zu einem flexiblen, zielstrukturbasierten Sequenzierungsmodell.

6.2. Integration der T-Zell-Engager in den Behandlungsalgorithmus

Die BiTEs sind mittlerweile wichtige Therapiebrücken oder finale Optionen für das hoch-refraktäre MM. Die optimale Positionierung dieser Antikörper in Relation zu anderen hochwirksamen, aber logistisch anspruchsvollen zellulären Therapien (wie der CAR-T-Zelltherapie, z.B. Cilta-Cel) wird derzeit intensiv erforscht.² Die Entwicklung von bispezifischen CAR-T-Zellen, die gleichzeitig BCMA und GPRC5D angreifen ²³, zeigt das Ziel der Forschung, die Effektivität zellulärer Therapien durch Überwindung der Einzel-Target-Limitation weiter zu verbessern.

6.3. Ausblick: Multispezifische Antikörper und MRD-gesteuerte Therapie

Zukünftige Entwicklungen umfassen Trispezifische Antikörper (TriTEs), die potenziell noch höhere Ansprechraten durch die Rekrutierung von T-Zellen und die gleichzeitige Blockade zweier Tumortargets ermöglichen und vielversprechende erste Ergebnisse zeigen.²⁴

Unabhängig von der spezifischen Antikörperklasse bleibt die Erzielung der MRD-Negativität der wichtigste prognostische Marker und die zentrale Zielsetzung in der MM-Therapie. Monoklonale Antikörper, insbesondere Anti-CD38-Antikörper in Vierfachkombinationen, sind entscheidend, um diese tiefen Remissionen zu erreichen.³

Angesichts der rasanten Entwicklungsgeschwindigkeit in der Onkologie und der Notwendigkeit, schnell auf neue Medikamentenkombinationen zu reagieren, bleibt die Empfehlung der Experten, Patienten in geeigneten klinischen Studien zu behandeln.¹ Dies sichert nicht nur den Zugang zu innovativen Therapien (BiTEs, TriTEs), sondern trägt auch zur Schließung der Datenlücken bei, die durch die Dynamik der Arzneimittelentwicklung in den Leitlinien entstehen.⁶

Teil VII. Glossar der Fachbegriffe und Abkürzungen

Begriff	Definition
MM	Multiples Myelom: Eine Krebserkrankung des Knochenmarks, die durch eine Überproduktion von Plasmazellen gekennzeichnet ist.
mAbs	Monoklonale Antikörper: Künstlich hergestellte Antikörper, die spezifisch an Zielproteine (wie CD38, SLAMF7, BCMA oder GPRC5D) auf Krebszellen binden.
MRD	Minimale Resterkrankung: Das Vorhandensein einer sehr geringen Anzahl von Myelomzellen nach der Behandlung, die nur mit hochsensitiven Methoden nachweisbar ist.³
PFS	Progressionsfreies Überleben: Die Zeitspanne, in der ein Patient lebt, ohne dass die Krankheit fortschreitet.
OS	Gesamtüberleben: Die Zeitspanne, in der ein Patient lebt, gerechnet ab einem bestimmten Zeitpunkt (z.B. Beginn der Therapie).
ORR	Overall Response Rate (Gesamtansprechrate): Der Anteil der Patienten, die eine partielle oder bessere Remission erreichen.³
RRMM	Rezidiviertes/Refraktäres Multiples Myelom: Die Krankheit ist nach einer vorherigen Therapie zurückgekehrt (rezidiviert) oder spricht nicht mehr auf die Therapie an (refraktär).
PI	Proteasom-Inhibitor: Eine Klasse von Medikamenten (z.B. Bortezomib, Carfilzomib), die den Proteinabbau in Krebszellen blockiert.
IMiD	Immunmodulator (Immunmodulierendes Medikament): Eine Klasse von Medikamenten (z.B. Lenalidomid, Pomalidomid), die das Immunsystem beeinflusst.
ADCC	Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität: Ein Mechanismus, bei dem Antikörper Immunzellen (z.B. NK-Zellen) rekrutieren, um die Tumorzelle abzutöten.⁴
CDC	Komplement-abhängige Zytotoxizität: Ein Mechanismus, bei dem Antikörper das Komplementsystem aktivieren, um die Tumorzelle direkt zu zerstören.⁴
BiTE / TCE	Bispezifischer T-Zell-Engager: Ein Antikörper mit zwei Bindungsstellen, der Myelomzellen und T-Zellen zusammenbringt, um die T-Zell-Abtötung zu initiieren.⁵
BCMA	B-Cell Maturation Antigen: Ein Oberflächenprotein, das ein wichtiges Ziel für T-Zell-Engager beim Multiplen Myelom ist.⁵
GPRC5D	G-Protein-Coupled Receptor Class C Group 5 Member D: Ein alternatives Target für T-Zell-Engager, das auf Myelomzellen und Keratinozyten exprimiert wird.⁵
CRS	Zytokin-Freisetzungs-Syndrom: Eine häufige akute Nebenwirkung von BiTEs und CAR-T-Zelltherapien, ausgelöst durch die massive Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen.⁵
ICANS	Immun-Effektor-Zell-assoziierte Neurotoxizität: Eine potenziell schwerwiegende neurologische Nebenwirkung, die mit T-Zell-Engagern assoziiert ist.⁵

Teil VIII. Schlussfolgerung

Monoklonale Antikörper haben die Behandlung des Multiplen Myeloms revolutioniert und sind heute essenziell in der Erstlinie (Dara-Rd/Dara-VRd) und im Rezidiv (Isa-Pd, Isa-Kd, Elo-Pd). Ihre Wirksamkeit, gemessen in verlängertem PFS und hohen Raten an MRD-Negativität, ist unbestritten.

Die etablierten Antikörper zeigen ein beherrschbares Toxizitätsprofil, das durch Infusionsreaktionen und ein erhöhtes Infektionsrisiko dominiert wird, sowie durch die einzigartige Interferenz im transfusionsmedizinischen Bereich, die spezialisierte Protokolle erfordert. Die zunehmende Verwendung subkutaner Formulierungen verbessert dabei die logistische Machbarkeit der chronischen Langzeittherapie.

Teil IX. Quellenverzeichnis

Referenzen

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Isatuximab (Sarclisa®) - Myelom.Online, Zugriff am Oktober 22, 2025, https://myelom.online/multiples-myelom-medikamente/monoklonale-antik%C3%B6rper/isatuximab-sarclisa/
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Correction: Cost of Anti-CD38 Monoclonal Antibodies in Combination With Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone for the Frontline Treatment of Transplant-Ineligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma in the US - Journal of Health Economics and Outcomes Research, Zugriff am Oktober 22, 2025, https://jheor.org/article/143106-correction-cost-of-anti-cd38-monoclonal-antibodies-in-combination-with-bortezomib-lenalidomide-and-dexamethasone-for-the-frontline-treatment-of-tran
Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a single-arm, single-centre, phase 1 trial - PubMed, Zugriff am Oktober 22, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39059405/
RRMM: Hohe Ansprechraten durch trispezifischen Antikörper - JOURNAL ONKOLOGIE, Zugriff am Oktober 22, 2025, https://www.journalonko.de/haematologie/rrmm-trispezifischer-antikoerper-hohe-wirksamkeit-vertraeglichkeit

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